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       闊別近十載，2021年胃癌治療終于迎來變革——8月底，納武利尤單抗聯合化療獲批用于一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌和食管腺癌患者，成為中國首個且目前唯一獲批用于晚期胃癌一線治療的免疫組合療法，且不受PD-L1表達水平限制。在全人群范圍中，這是化療時代后胃癌一線治療唯一的突破。

同樣在經歷治療變革的還有食管癌領域，CheckMate -649/648/577三項研究聯合可謂“包圓”了食管領域鱗癌與腺癌的前線治療，未來食管癌一線與輔助治療不僅有望獲得更佳生存，還具備更多手段。

納武利尤單抗一線治療胃癌適應證的獲批對中國胃癌治療具有怎樣的意義?榮獲2021CSCO優秀論文獎的CheckMate -649研究有何特色?胃癌之外，中國高發的上消化道癌癥有哪些最新研究進展?恰逢ESMO與CSCO年會剛過，北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師張小田教授受邀就上消化道領域CheckMate系列研究最新數據進行深入闡述。

十年瓶頸，納武利尤單抗終破局

相比其他癌種創新治療的不斷突破，晚期胃癌可謂鮮有進展。“胃癌的異質性很強，臨床研究很難在全人群中做出生存期延長的結果。如果篩查出來相對有限人群，理論上獲益的可能性更大，但這會導致人群入組時間更長，研究設計更有挑戰性。”張小田教授解釋了胃癌一線治療常年來未取得突破的原因。

可喜的是，歷經重重考驗，免疫治療的成功接連打破了晚期胃癌治療“后線缺藥”與“一線瓶頸”雙重困境，為患者帶來了長期生存甚至治愈的希望。

“納武利尤單抗聯合化療在晚期胃癌一線治療全人群獲批適應證，無論對于醫生、患者還是監管部門而言，都是一個極具進步意義的挑戰。”張小田教授指出，一方面，適應癥覆蓋了全部一線治療的晚期胃癌人群，真實世界中全人群的應用是否都能實現臨床試驗中PD-L1CPS≥5患者更為顯著的生存獲益，是值得關注跟進的問題;另一方面，免疫治療時代刷新了醫生對于腫瘤治療的認識，視角從單個癌癥靶點、到腫瘤細胞表面與淋巴細胞表面，再到對患者營養狀況、免疫狀況、免疫功能等整體情況。通過這樣的轉變，醫生也能逐步學習，更深刻地理解免疫腫瘤治療的特點。

更重要的意義在于，免疫組合療法為晚期胃癌一線治療提供了非常有利的武器。在如今適應癥獲批之后，未來才有可能納入醫保，受益更多患者。

解決亟需，中國亞組獲益更顯優勢

“此次免疫聯合化療用于晚期胃癌一線全人群適應證在國內的獲批，立足于中國實踐。與美國FDA的批準相對比，讓人更有信心的是中國亞組數據的確比全球數據更好，無論是全人群，還是CPS≥1或是CPS≥5。”張小田教授如是評價。

著眼獲批所基于的CheckMate-649研究的實驗組(納武利尤單抗聯合化療組)結果：

全球所有隨機人群中位OS和PFS分別為13.8和7.7個月[1]。

中國亞組所有隨機人群數據顯示，中位OS為14.3個月，死亡風險降低約39%，中位PFS則為8.3個月，復發與死亡風險降低約43%[2];其中PD-L1 CPS≥5患者的OS與PFS更可達15.5與8.5個月。

中國亞組中，納武利尤單抗聯合化療組的客觀緩解率(ORR)達到59%[2]，相比傳統化療時代35%-45%的ORR提高將近20個百分點;同時緩解持續時間(DoR)達12個月以上。“這表明晚期胃癌患者通過一線免疫治療能大概率獲得腫瘤退縮，而且可以獲得很長時間的疾病控制，同時在這一段時間內患者的生活質量也很好。”張小田教授補充分析。

安全性層面，CheckMate-649研究未觀察到新的安全性信號，且PD-L1CPS≥5部分患者的治療相關不良事件(TRAEs)發生率與全部患者相似。對于中國患者而言更為重要的信息在于，在中國亞組所有接受納武利尤單抗聯合化療治療的患者中，無人因治療相關不良反應而死亡。

精巧設計，總生存期獲益全面覆蓋

CheckMate-649研究采用了巧妙的設計。研究中全人群OS雖然作為次要研究終點，但在研究初始時也被分配了α值，這樣每個終點實現的差異都具有統計學意義。得益于此，這一免疫療法組合在美國和中國獲批的一線治療適應癥最終都覆蓋了全部晚期胃癌患者。

“中國和美國可以批準全人群適應證的基本前提是一致的：全人群OS獲益并不是在主要研究終點分配了全部α值后觀察到的伴隨事件，這是統計學原理中的合理性要求。“但張小田教授分析認為：“給予全人群適應癥，美國和中國的考量可能還有所不同，表現更好的中國亞組數據應該也是中國監管部門考慮的重點。”

“因為中國胃癌的發病特點是發現晚、分期晚、確診的時候腫瘤負荷較大，體力狀況相對差，這類患者需要盡快降低腫瘤負荷。從該角度而言，針對整個中國臨床實踐情況，在全人群中推薦這樣一個療效比較強的治療，確實有其道理。”

多重突破，惠及上消化道更多治療

除了胃癌，近年來以納武利尤單抗為基礎的療法也連續在中國高發的食管癌研究中取得突破。如CheckMate-648研究顯示，納武利尤單抗+化療、納武利尤單抗+伊匹木單抗一線治療晚期食管鱗癌，對比標準化療均可取得顯著OS獲益，且無論患者PD-L1表達水平(具體研究數據可參考2021年ASCO年會報告LBA研究CheckMate-648)。“中國的食管癌跟全球食管癌差別較大，以鱗癌居多，而CheckMate -648研究主要納入食管鱗癌患者，這對中國的食管鱗癌治療是非常重要的參考依據。”張小田教授表示。

基于CheckMate -649與CheckMate -648研究結果，納武利尤單抗成為首個且目前唯一被證實一線治療各種組織學分型(鱗癌、腺癌)與腫瘤部位(胃、食管、胃食管鏈接部)的上消化道腫瘤，均具有顯著OS獲益的PD-1/PD-L1抑制劑。

此外，CheckMate-577研究為食管癌患者的術后輔助治療提供了新思路。研究顯示，納武利尤單抗輔助治療經新輔助同步放化療和手術切除的食管癌及胃食管連接部癌，對比安慰劑可使患者無病生存期(DFS)翻倍。基于CheckMate-577的結果，2021年5月，納武利尤單抗已獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準，成為全球首個用于食管癌輔助治療的免疫療法。

從晚期后線到晚期一線，再到圍手術期輔助治療，隨著更多研究數據的積累，以納武利尤單抗為基礎的免疫療法將惠及更多上消化道腫瘤患者。

為了幫助患者進一步減輕壓力，從8月25日項目入組申請啟動日起的三個月內，前1000名首次購買O藥的新確診晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌、食管腺癌一線治療患者(確診時間須在2021年8月1日之后)，可申請“胃來在沃”歐狄沃晚期胃癌一線治療患者福利項目，前1000名成功入組患者將獲得一次性2000元專屬福利券的補助。

具體方式可以關注公眾號“藥康付”，點擊底部左側菜單欄-“藥康付首頁”-“專屬福利”進入“胃來在沃”項目主頁了解。

參考資料

[1]JanjigianYY,ShitaraK,MoehlerM, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophagealjunction, andoesophagealadenocarcinoma (CheckMate649): arandomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 398(10294): 27-40.

[2]Shen, L. et. al. 2021, First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis, AACR 2021, presentation number CT184, April 2021.

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